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哮喘的新表型------肥胖型哮喘，你了解吗？

哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，发病率只增不降。近年来哮喘的表型受到广泛的关注，伴随不同基础疾病，临床表现和病理生理学特征可分为不同的哮喘表型，2015GINA指南中将哮喘定义为一种异质性疾病，并特别新增了一种哮喘新表型--肥胖型哮喘。关于肥胖与哮喘的关系，你了解多少？本文做一阐述。

肥胖型哮喘发病机制

近年来，越来越多的研究均指出肥胖与哮喘的相关性，但其发病机制尚不明确，可能的机制包括以下几方面：

1、炎症机制

哮喘的一个主要特点是气道炎症。许多研究提出肥胖可以通过炎症机制引起或者加重哮喘。

脂肪细胞因子：能增强肥胖患者的全身炎症活动。

瘦素是由脂肪细胞分泌调节能量代谢的蛋白质类激素，是一种促炎激素，在感染和炎症反应刺激下产生增多，进而刺激单核和巨噬细胞产生炎性性反应因子，使炎性反应增大。在比较了肥胖哮喘患者和非肥胖哮喘患者及正常对照人群的哮喘症状和瘦素水平后，Yuksel等发现肥胖哮喘患者体内瘦素水平和哮喘症状评分均比非肥胖哮喘患者高。

脂联素是一种胰岛素敏感性激素，有抗炎作用，在肥胖患者中的水平降低。人体血清脂联素水平与肥胖相关疾病呈负相关。脂联素可减少细菌脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞产生的TNF-α，还可抑制血管平滑肌细胞增殖。由此推测，肥胖时脂联素降低，可导致平滑肌细胞数量增加，这正是哮喘气道组织结构改变的特点之一。

组织炎性性反应：在肥胖的发生及发展过程中，巨噬细胞大量浸润，包围在坏死细胞周围，即脂肪组织巨噬细胞。脂肪组织巨噬细胞分泌大量肿瘤坏死因子、白细胞介素、单核细胞趋化蛋白和纤溶酶原激活物抑制因子等炎性反应因子。这些炎性反应因子溢出到外周血，导致远处的脂肪组织炎性反应激活，使炎性反应扩大。

2、肺力学机制

肥胖患者肺功能的改变可以解释肥胖和哮喘的关系。肥胖对肺功能的主要影响是降低功能残气量（FRC）， 因此肥胖的人潮气量较小。这也可能在潮式呼吸的时候降低了气道口径，增加了气道抵抗。

3、胰岛素抵抗

一些研究者认为向心性肥胖和胰岛素抵抗者的肥胖更是哮喘发生的高危人群，他们有共同的炎症途径和免疫反应介质。可使全身炎症反应增强，参与哮喘的发生。

临床表现：

肥胖哮喘患者残气量RV和肺总量TLC减少，且体重指数的增加同时会导致功能残气量FRC的减少，FEV1与FRC成比例减少，故此类患者一般表现为正常或限制性通气功能障碍。

肥胖哮喘个体的呼吸道症状明显，无明显气道嗜酸性炎症，发病年龄主要为成人，女性多发以及对吸入糖皮质激素反应较差，此外，肥胖型哮喘患者的病情更加严重，更不易控制，多项调查研究显示，较高的BMI可能需要更复杂的治疗方案和更频繁的就诊率，并降低了哮喘患者的生存质量。

治疗策略

既然肥胖是导致哮喘的高危因素，是否意味着减轻体重可以有效的控制和消除症状呢？一项对主要由非裔美国妇女组成的横断面研究中，通过4种调查问卷评估哮喘控制，结果并没有发现BMI与哮喘控制间有关联，认为减轻体重并不有利于控制哮喘。但一些指南如美国哮喘教育和预防项目（NAEPP）仍然建议肥胖的哮喘患者应该减轻体质量， 并且改善全身的健康状况， 由此来改善哮喘控制。

随着BMI升高，哮喘患者对激素的治疗反应变差，不论应用ICS还是ICS/LABA方案都不易达到哮喘控制。新的研究发现，对于肥胖的难治性哮喘患者，由于他们对激素不敏感和存在系统性炎症，应用一些特殊控制制剂或许有效，如可溶性TNF-α受体依那西普等。

近期，发表在Nature上的一篇文章表明，高脂饮食会诱发巨噬细胞产生免疫系统分子白细胞介素 -1b （IL-1b），进而促进另一种分子白细胞介素 -17 （IL-17）的分泌， 最终使得气道疾病恶化。一种可以阻断IL-1b 与其受体结合的临床药物可以防止 IL-17 的释放并缓解气道痉挛。由于生产 IL-17 的细胞种类已被发现存在于哮喘病人气道中，所以该研究结论意味着针对这类肥胖哮喘的治疗或可以 IL-1b 通路为突破点。