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健康知识 一个胸部筛查，肺癌死亡率降低20%（四）

04 “鲜血教训”得来   美国FDA的新药审批秉承两条核心原则：需要客观科学地评估有关每种药物使用的证据以保护消费者；在没有经过此类评估验证的情况下，将药物作为药物治疗销售属于作假或误导。   这两条原则并非一开始就存在，而是从鲜血教训中得来的。   1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂。他未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，就全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。同年9—10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。   这起“磺胺酏剂事件”，促使美国国会通过《食品、药品和化妆品法》，并要求新药必须经过FDA的安全性检查，被批准后才可合法上市销售，对西方药学产生了重大影响。   悲剧并非孤例。原联邦德国格伦南苏制药厂生产了一种治疗妊娠反应的镇静药沙利度胺（反应停），但自1960年起，全球范围内先后诞生了一万多名“海豹儿（没有臂和腿、手脚直接长在躯干上的畸形婴儿，因形似海豹而得名）”。而导致这场药物灾难的原因，首先是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，其次是生产厂商隐瞒了有关反应停毒性反应的100多例报告。   1962年，美国国会很快通过了《Kefauver-Harris修正案》，确定了新药上市审批的必要程序，不仅要求安全证明，而且要求药物生产厂家提供所声称用途的有效证据。    如今新药上市，要面临严格、漫长的临床实验过程。   支修益表示，新药研发要经过四个阶段：   临床前试验，要从5000—10000个新药化合物中找出250个新药化合物，在临床实验过程计算一下人体的耐受剂量，进行动物实验，评估药物安全性，有了这样的实验，才能准入到人体实验。   一期临床实验，通过爬坡实验，5毫克，20毫克，30毫克，根据体内代谢情况判断安全性及药物最大耐受剂量。然后给二期提供数据支持。   二期临床试验，一般都是分两个剂量组，250毫克和500毫克。评估它的疗效，看安全性。这一阶段更多的是探索性的研究，给药剂量的探索，给药方案的探索，能不能通过二期在国家有效的监督和批准下进入三期临床研究。   三期临床试验，是验证安全性和药物疗效。在二期基础上进一步确认患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。   这是一个漫长和高投入的过程，每个新药由研发至上市需历时10—15年，1000—6000名受试者参与，耗资13亿美元。   05 国产PD-1忧思   “PD-1上市，给我们看到了希望，特别是国外，在肺癌领域，我们确实看到了曙光。今天为止，审批上市临床研究是35家，这么多药同时上市给我们带来很多担忧。”支修益说。   支修益认为，国产PD-1与进口PD-1存在差距，历史沉淀，科技实力，包括临床研究必选动作是有差别的。我们应借鉴国外新药研发的过程。等效、等质甚至等价。   为此，他为国产PD-1提出了几点建议。   “我希望有一些公司在自己没有研发适应症的基础上不要自行扩大适应症，这是目前我们中国肺癌领域所有专家的共识。希望我们的药厂遵循伦理道德，把握人类健康，也希望我们的研究医生或者我们的PD-1为人民负责，把临床PI（主要研究者）组织好，认真进行临床研究，特别是拓展适应症。”支修益说。   此外，支修益还表示，正确评估的同时要看副作用，同时我们也希望我们的药品审查部门把药物把控好。   “药品上市以后要有监督行为，我们鼓励国家新药不断完善上市后的临床研究，用更多数据造福百姓的同时，也要更新我们目前的诊疗规范。当然我们也希望国外药进入中国市场。反过来，如果我们自己的药也用了国际标准，拿了同样严谨数字的时候，也可以走出去。”支修益说。