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子宫肌瘤相关知识

　　多数罹患子宫肌瘤的女性无任何不适症状，多在例行体检或影像学检查时偶然发现。子宫肌瘤也可出现明显的临床症状，如月经异常（例如月经过多、月经不规则及月经周期延长），缺铁性贫血，压迫症状（例如盆腔坠胀感或盆腔痛、压迫症状）及生育相关问题。有症状的子宫肌瘤会影响女性的生活质量及生育能力。一项大样本的研究调查了来自8个国家的21000多名女性，其中包括2500名加拿大女性，上述不适症状会对患者的性生活（43%），工作（28%），人际关系及家庭（27%）产生不良影响。

　　加拿大对11880名年龄在20至49岁的女性进行了普查，子宫肌瘤的发病率约为12.0%，复发性子宫肌瘤约占3.2%。症状程度达到中到重度者严重影响了患者的生活质量，甚至丧失了生育能力。

　　子宫肌瘤是世界范围内最常见的子宫切除术指征，加拿大占到了30%，除外剖宫产，子宫切除术排在女性手术的第二位。在加拿大，45岁以上的女性每4个人就有一个人接受子宫切除术，会带来比较高的术后病率、死亡率，从而增加卫生系统的支出。因此子宫肌瘤的对社会和经济的影响不容忽视。

　　总结

　　1、子宫肌瘤是常见病，50岁女性发病率可达70%，其中20%－50%有症状者可以对加拿大的社会及经济产生一定影响。（II-3）

　　子宫肌瘤的细胞呈中度水平增生，生长依赖卵巢分泌的雌孕激素，因此多数子宫肌瘤会在绝经后萎缩。体内高水平雌二醇可以通过雌激素α受体增加孕激素受体的数量。纤维组织通过孕激素受体对卵巢分泌的孕激素发生反应。孕激素及其受体可促进细胞分裂、生长，还可以促进细胞外基质的形成，因此孕激素及其受体对于子宫肌瘤的形成和长大是必不可少的。如孕激素及其受体缺失，单纯雌激素及其受体不能促进肌瘤生长。

　　子宫肌瘤可以单个生长，也可以多发，大小不等，生长位置及血液供应多变。根据生长部位，子宫肌瘤通常被分为3类：浆膜下子宫肌瘤（向子宫外生长），肌壁间肌瘤（在子宫肌层内生长），粘膜下肌瘤（向子宫腔内生长）。FIGO最近提出了一个更详细的分类系统（详见图1）。

　　图1子宫肌瘤FIGO分类系统12

　　子宫肌瘤发病的危险因素包括：未生育，月经来潮较早，行经次数增加，月经失调病史，家族遗传史，非洲后裔，肥胖，年龄（发病高峰期在40－50岁）。内科合并症如高血压、糖尿病等都会增加罹患子宫肌瘤的危险。

　　临床表现

　　子宫肌瘤的临床表现多样，治疗方法和目的须根据临床实际个体化选择。

　　子宫肌瘤最常见的症状是异常子宫出血（AUB），检索已发表的关于子宫肌瘤切除术的研究发现，严重子宫出血者约占30%。子宫肌瘤相关性异常子宫出血的机制尚不清楚。通过干扰子宫内膜可止血似乎能证明异常子宫出血与子宫内膜面积增加及血管收缩功能失调有关。临床医生治疗子宫肌瘤导致的异常子宫出血可遵循SOGC关于AUB的临床管理指南。

　　盆腔痛发病率较低，多是由于子宫肌瘤显著变性，扭转，同时合并子宫腺肌症或/和子宫内膜异位症。子宫肌瘤较大时可出现盆腔坠胀感、肠道功能失调、膀胱压迫症状如尿频、尿急。手术治疗子宫肌瘤前应对泌尿系症状进行评估，以排除其他可能导致泌尿系异常的疾病。患有子宫肌瘤的女性绝经后出现新发作的盆腔痛和/或阴道流血，或绝经后新发的子宫肌瘤应警惕子宫平滑肌肉瘤可能。

　　子宫肌瘤与生育

　　2015年春天发表新的SOGC指南将详细阐述其他原因不孕症患者合并子宫肌瘤的管理策略。

　　妊娠合并子宫肌瘤

　　子宫肌瘤在孕妇人群中的发病率取决于超声研究报告的质量，种族及孕妇的年龄。最近的一项超声研究报道非裔美国女性发病率为18%，白人的发病率为8%，西班牙裔为10%。

　　多数超声研究报告发现妊娠期子宫肌瘤的体积会保持原来的大小，有些甚至会变小。2011年的一篇文章报告，超声随诊171例合并子宫肌瘤的妊娠妇女至分娩后，子宫肌瘤消失者占36%，子宫肌瘤体积变小者占79%。还有一篇文献报道妊娠期间子宫肌瘤体积会明显增加。

　　几个大关于超声和诊疗记录的回顾性研究报道了子宫肌瘤对妊娠结局的影响。2008年发表的一篇Meta分析发现妊娠合并子宫肌瘤者，胎位异常的发生率增加（OR2.9；CI 2.6-3.2），剖宫产率升高（OR3.7；CI 3.5-3.9），早产发生率增加（OR1.5；CI 1.3-1.7）。2010年一项包括72000名孕妇的研究报道前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破、胎龄小于34周的早产、死胎等妊娠并发症的发生率比值比有显著差异，但差异均小于2%，因此无明显相关性。由此认为合并子宫肌瘤的孕妇产前应严密随访，尤其是肌瘤体积较大者，多不会导致不良妊娠结局。

　　传统的教科书认为妊娠期行子宫肌瘤切除术时止血困难，因此不推荐妊娠期和分娩期行子宫肌瘤切除术，除非患者症状明显或有蒂的子宫肌瘤。然而大量的病例对照研究表明妊娠期或剖宫产术中行子宫肌瘤切除术对妊娠结局无不良影响，因此如临床需要建议行子宫肌瘤切除术。

　　子宫肌瘤恶变

　　平滑肌肉瘤

　　临床实践中，发现有症状或无症状的盆腔肿瘤后，无论是医生还是患者都会关注肿瘤是否会发生恶变。一篇综述回顾了1950年至1993年间6815例行子宫肌瘤切除术患者，仅有18例（0.26%）术后诊断为子宫平滑肌肉瘤。在子宫肌瘤生长比较快的亚群中，平滑肌肉瘤的发病率与前者也仅有0.27%。基于此，子宫肌瘤生长迅速似乎不是肉瘤样变的预兆，但是绝经后子宫肌瘤生长迅速或出现症状应高度怀疑肌瘤恶变。

　　其他病例研究发现子宫平滑肌肉瘤的发病率约为0.22%－0.49%，60岁年龄组发病率可升高至1%。大多数近期的综述报道术前诊断为子宫肌瘤，子宫平滑肌肉瘤的发生率为1/400（0.25%），与之前的研究一致。

　　尽管宫腔镜下子宫肌瘤切除术中偶然会发现子宫平滑肌肉瘤，但其发生率较低，仅为0.13%。子宫平滑肌肉瘤是子宫肌瘤发生恶变还是原发性的目前尚不明确，目前的主要难题是手术前无法通过影像学或临床特征鉴别。

　　不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤

　　组织形态学上，组织学诊断标准及临床预后相对明确的良性子宫平滑肌瘤和恶性子宫平滑肌肉瘤之间存在一类子宫平滑肌肿瘤。这类平滑肌肿瘤病理学上符合一项或多项恶性肿瘤组织学诊断标准，包括核异型性、细胞分裂象增加、肿瘤细胞凝固性坏死。

　　这类肿瘤通常具备某些恶性特征但不符合所有的恶性诊断标准，因此诊断较困难，不能明确的诊断为良性或恶性。而且，有些肿瘤的生物学行为或临床预后目前尚不明确。这种不确定会导致治疗上的困惑，尤其对于想保留或改善生育能力而行子宫肌瘤切除术的患者。2003年WHO将这些肿瘤命名为“不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤”（STUMP）。

　　其他恶性变

　　子宫其他部位的恶性病变如：宫颈癌、子宫内膜癌可表现为AUB；须通过相关的筛查手段予以排除。

　　小结

　　2.子宫肌瘤临床表现多样，对临床诊疗形成多样挑战。（III）

　　3.有生殖需要的子宫肌瘤患者不推荐孕前行子宫肌瘤切除术，除非曾有子宫肌瘤导致妊娠并发症病史。（III）

　　4.妊娠期发现子宫肌瘤，须对母儿进行额外的监测。（II-2）

　　推荐

　　1.无症状子宫肌瘤患者，如无恶性变征象不推荐行子宫切除术。（III-D）

　　诊断

　　体格检查：子宫增大，活动度好，重量大约增加300g，或如妊娠12周大小，外形不规则。

　　超声（经腹，经阴道，宫腔造影超声）在子宫肌瘤的诊断中应用广泛，主要是因为常见、操作简单、费用低廉。尤其适用于子宫肌瘤及附件的随访观察。44通过宫腔内注入造影剂：生理盐水或胶质，二维或三维超声可以非常精确的发现子宫粘膜下肌瘤，敏感性及特异性为98%至100%。有些巨大的子宫肌瘤偶尔会导致肾盂积水，但极少导致完全泌尿道梗阻，临床意义尚不明确。

　　CT在诊断子宫肌瘤相对位置时价值有限。48MRI是诊断附件及子宫病变最精确的辅助检查方法，可以详细测量子宫肌瘤的尺寸、生长部位、数量、血流灌注及其他类型的子宫病变如子宫内膜异位症或/及子宫腺肌症。

　　诊疗

　　多数子宫肌瘤是无症状的，不需要治疗。20%－50%临床症状明显，如：AUB，缺铁性贫血，压迫症状，和/或生育问题，需要采取治疗措施。子宫肌瘤的治疗方案须基于患者的症状、子宫肌瘤的大小、生长位置，患者的年龄、对生育的意愿，治疗方法及经验等采取个体化治疗方案。

　　治疗方法有：药物治疗、手术治疗或两者联合。

　　期待疗法

　　前瞻性研究发现，绝经前期发现的子宫肌瘤，观察6个月到3年后3%－7%会发生退化。多数子宫肌瘤在绝经后会缩小，患者的症状会明显减轻；因此如果症状不是很严重，围绝经期的女性可选择观察。绝经后激素替代治疗可能会促进已有的肌瘤长大，甚至出现临床症状，但没有证据表明会促使新的肌瘤发生。

　　药物治疗

　　药物治疗子宫肌瘤疗效中等，还有副作用，因此直到现在，药物治疗的疗效被认为是有限的。作用于受体及基因水平的新型药物可能会提供更有效的治疗方案。

　　由于雌激素在卵泡期可以上调雌激素与孕激素受体，黄体期孕激素可以促进有丝分裂，所有控制子宫出血的激素治疗目的都是调节这两种类固醇激素。

　　口服避孕药物

　　没有证据表明，低剂量的口服避孕药会促进良性子宫肌瘤的生长，因此子宫肌瘤不是其禁忌症。口服避孕药物短期内可以有效的减少月经量，可以防止子宫肌瘤继续长大。

　　孕酮或左旋炔诺酮宫内缓释系统

　　孕酮是天然或合成的孕激素，对子宫肌瘤的生长有双重作用。天然孕酮可以提高表皮生长因子水平，表皮生长因子可以促进肌瘤生长。孕酮还可以抑制胰岛素样生长因子－1，从而抑制其生长。孕酮还可以降调节肌瘤中的雌激素及孕激素受体，是调节肌瘤生物学及生长的另一个机制。无论是天然孕酮还是合成孕酮都可以使子宫内膜萎缩，均可以减少子宫肌瘤患者的月经量。

　　研究表明，无论是否合并子宫肌瘤，LNG-IUS可以显著月经过多患者的月经量和子宫体积。另一个随机对照试验发现虽然两组治疗失败率类似，但LNG-IUS组较口服避孕药物组相比可以有效减少子宫肌瘤相关月经过多患者的月经量。

　　研究表明，子宫体积如孕16周左右时，亮丙瑞林能有效缩小子宫肌瘤体积，口服炔雌烯醇组效果欠佳，但此研究未包括绝经期前患者。

　　垂体促性腺激素释放激素激动剂

　　GnRH激动剂可以喷鼻、皮下注射或缓释剂，应用3月后子宫肌瘤的体积通常会缩小50%左右。但是GnRH激动剂仅能应用3－6月，停药12周内肌瘤往往会再次长大。长期应用GnRH激动剂联合雌激素反向添加疗法尚需进一步研究。有研究表明孕激素反向添加治疗对GnRH激动剂的疗效有不良影响。

　　手术前应用 GnRH激动剂，可缩小肌瘤体积，改善月经过多导致的贫血。

　　垂体促性腺激素释放激素抑制剂

　　GnRH激动剂通过对GnRH受体降调节及脱敏发挥作用，GnRH抑制剂的作用机制则是传统的竞争性抑制，其最大优点是没有GnRH激动剂的“点火效应”，起效时间短，疗程短。

　　GnRH抑制剂治疗子宫肌瘤需进一步研究。

　　雄激素制剂（丹那唑）

　　丹那唑化学结构与17－α乙炔睾酮类似，与天然雄激素，孕激素及糖皮质激素竞争受体，从而在下丘脑－垂体－卵巢－子宫轴的不同水平发挥作用。由于其类雄激素作用，亦可以通过抑制下丘脑分泌促性腺激素来降低雌激素水平，拮抗卵巢激素。

　　丹那唑可以使子宫肌瘤体积缩小20%－25%，但上述报道仅见于队列研究，目前尚无与对照剂或其他治疗方法的随机对照研究。

　　丹那唑长期疗效欠佳，但对子宫肌瘤导致的月经过多疗效较好。

　　芳香化酶抑制剂（来曲唑）

　　子宫肌瘤细胞中芳香化酶P450高表达，可以合成足够的雌二醇促进肌瘤细胞自身生长。芳香化酶抑制剂可以明显抑制芳香化酶的活性，抑制肌瘤生长。

　　来曲唑是芳香化酶抑制剂可以阻止睾酮转化为雌激素。一项仅包括70例子宫肌瘤患者的研究表明，来曲唑组较GnRH－a组相比，潮热发生率显著降低（0/33和26/27，P