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肉芽肿性小叶性乳腺炎

肉芽肿性小叶性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis,GLM）又称特发性肉芽肿性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis），其病因不清，一般认为是乳腺一种少见的慢性无菌性炎性疾病，1972年由Kessler和Wolloch[1]首先报道，近年来，其发病率在国内有逐年增加趋势。

　　GLM有其独特的临床及病理学特征，临床上总是发生于较为年轻的经产妇，常以乳腺肿块为首发症状，可伴疼痛、皮肤破溃，仅靠临床及影像学常难以明确诊断。病理组织学上，GLM主要表现为以终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎。长期以来，临床及病理医师对此类乳腺疾病均认识不足，而且没有引起足够的重视，使得许多患者得不到及时和有效的治疗，甚至导致错误的治疗（如抗结核治疗等）。近年来，国内病理界已加强了这方面的宣传及教育，其病理诊断的正确率也有所提高（仍不足10%），但是，由于专科病理发展的不平衡，仍然很有必要对此类疾病进行强调（特别是从概念及诊断思路上），进一步减少病理漏诊及误诊。我们根据以往诊断过1000多例GLM的经验，结合国内外相关文献，主要从GLM的临床和病理特征及鉴别诊断等方面进行较为深入的讨论。

　　一、病因及发病机制

　　GLM的病因仍然不清，可能与以下几种因素有关：（1）自身免疫因素：多数研究者认为GLM是一种自身免疫性疾病[2，3，4，5]，我们积累的资料中，除淋巴细胞、浆细胞浸润外，许多病例都有小血管炎/血管周围炎，少数有肌性血管炎，另外有18.5%（38/205）的病例有上肢和/或下肢结节性红斑及关节肿痛[6，7]；有的认为与乳汁刺激诱发的超敏反应有关[3]；还有文献报道少数病例血清免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）升高[8]，我们积累的资料中，有3例病变组织中IgG4阳性浆细胞明显增多（>40/HPF）。（2）血清泌乳素升高：①服用抗精神病药物：抗精神病药物通过阻断多巴胺受体，引起泌乳素分泌增加，致高泌乳素血症副作用[9，10]。我们总结的资料中，服用抗精神病药物的病例占1.95%（4/205）；②高泌乳素血症[2，6]：我们总结的资料中，高泌乳素血症占9.3%（19/205）；③垂体腺瘤[3]。（3）感染性因素：目前有文献报道在极少数病例（其中许多为肉芽肿性炎，并非典型GLM）中检出病原菌：①棒状杆菌属：Taylor等[11]曾报道，在组织形态学表现为病变乳腺小叶中央有吸收空泡、周围有大量中性粒细胞浸润的GLM病例，找到极少量革兰染色阳性菌，棒状杆菌属（14/34）；Renshaw等[12]报道3例此类病例找到极少量革兰染色阳性菌，但细菌培养阴性；2015年，D'Alfonso等[13]研究显示，12例此类病例中，有2例找到极少量革兰阳性菌，对其中的9例进行细菌培养，均为阴性。在上述病例中，革兰染色阳性菌分布于病变组织乳腺小叶中央的吸收空泡中，多表现为很少见的数量（40/HPF），其中2例血清IgG4水平升高，两者之间的关系目前尚不清楚，某些GLM病例其融合性病变的局部可以主要表现为淋巴细胞浸润和间质硬化，与IgG4相关硬化性乳腺炎病变有类似之处，特别是粗针穿刺诊断时，两者需要鉴别，前者通常不出现嗜中性粒细胞浸润及肉芽肿，也缺乏病变以小叶分布的特点。治疗方面，有报道可同时使用免疫抑制剂硫唑嘌呤和类固醇激素治疗有效，首选药物为泼尼松龙。新近也有研究提出利妥昔单抗治疗效果良好。本病预后较好，没有切除后复发的报道。

　　5．结核性乳腺炎（tuberculous mastitis，TM）：

　　TM罕见，最常见症状是乳腺肿块和疼痛，皮肤可有破溃、窦道，也可见乳头凹陷、皮肤橘皮样改变及腋下淋巴结肿大，与GLM的表现有类似之处。与TM相比，GLM患者乳腺疼痛更常见，而同侧腋下淋巴结肿大较少见。Seo等[24]回顾TM和GLM患者的发病年龄，平均分别是40岁和33.5岁，TM与生育史无关，有大约一半的TM曾有肺结核或结核性淋巴结炎病史。其病理组织学可见肉芽肿，其中常有干酪样坏死，某些病变也可有混合性炎细胞浸润，有些有较多嗜中性粒细胞浸润，亦可形成脓肿。我们的资料显示，许多情况下，GLM患者的病理诊断不明确，只是诊断为肉芽肿性炎（有的加上不排除结核），特别是临床上在切开引流伤口长期不愈合和/或抗生素治疗无效时，选择了抗结核治疗。病理上结核性肉芽肿不像GLM病变分布有以乳腺小叶为中心的特点，结核性肉芽肿中常有干酪样坏死，而GLM的肉芽肿中常见嗜中性粒细胞聚集。最重要的是，结核性肉芽肿内可检测到结核分枝杆菌，而GLM中查不出任何致病菌。特别是在送检标本少或为穿刺标本时，病变不典型，两者的鉴別有一定的困难，需要结合所有临床病理信息认真考虑，在排除GLM后，再考虑结核性肉芽肿的可能。

　　七、小结

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎等乳腺慢性炎性疾病有其独特的临床病理特征。临床精准治疗的关键是病理提供准确的诊断报告。临床医师有必要提供详实、重要的临床资料，病理医师的责任就是要对肉芽肿性小叶性乳腺炎等疾病进行鉴别，尽可能明确诊断，通过多学科的密切协作，是完全可以明确诊断及临床治愈的，使患者获得比较好的生活质量。因此，认识肉芽肿性小叶性乳腺炎等炎性疾病的临床病理特征，尤其是加强病因学的研究具有积极意义。