不孕促排卵用药知识

克罗米芬(clomiphene citrate,CC)

1. 治疗无排卵的女性不孕症,适用于体内有一定雌激素水平者:这点最重要,如果患者体内低雌激素是不适用的;

2. 治疗黄体功能不足:利用它促排卵的作用,但是同时它有可能导致卵巢 LUFS(黄素化未破裂综合征);

3. 治疗因精子过少的男性不育。

机理:本品刺激排卵的机制尚不完全明了。由于本品对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用,刺激排卵可能是在下丘脑部位,首先拮抗占优势,通过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰着内源性雌激素的负反馈,促使黄体生成激素与促卵泡生成激素的分泌增加,继之刺激卵泡生长,卵泡成熟后,雌激素的释放量增加,通过正反馈激发排卵前促性腺激素的释放达峰值,于是排卵,治疗男性不育可能与 FSH 和 LH 升高以及促进精子生成有关。

使用方案:每日服 50 mg,共 5 日。自月经周期的第 3~5 天开始服药。若患者月经不规则,则应先用黄体酮撤退性出血的第 5 天始服用。患者在治疗后有排卵但未受孕可重复原治疗的疗程,直到受孕,或重复 3~4 个疗程;若患者在治疗后无排卵,在第二次的疗程中剂量可增加到每日 100 mg,共 5 日。个别患者药量可达每天 150 mg 时,才能排卵,最高剂量不超过 150 mg 每天。

特别需要注意的事项:

1. 会导致多卵泡发育,从而可能导致 OHSS 和卵巢扭转等发生,必须 B 超监测卵巢,当诱导排卵时有 >3 枚优势卵泡 (卵泡直径 ≥ 14 mm),建议取消周期治疗;

2. 因为它能结合子宫内膜中的雌激素受体,所以会导致子宫内膜变薄,不利于胚胎着床。所以使用过程中必须 B 超监测子宫内膜情况,必要时可以在口服克罗米芬时同时口服 1 mg 戊酸雌二醇/次【1】,每天 2 次,也可加用拜阿司匹林一片可改善子宫内膜的厚度及容受性;

3. 监测卵泡发育的时间为月经的第十天,当优势卵泡最大径线 ≥ 14 mm 时,用尿 LH 板监测,当子宫内膜厚度达 8~12 mm,并呈三线征,血 E2 水平达 270~300pg/ml,出现尿 LH 峰或血 LH 上升大于基础数值 2 倍以上时,最大卵泡发育直径为 20 mm 以上时,为注射 HCG 的合适时机,肌注 HCG5000~10000IU,诱发排卵。肌注 HCG 24~36 小时指导同房或者行丈夫精子优化后人工授精;

4. 患者合并有胰岛素抵抗时,可联合使用二甲双胍或提前三个月使用二甲双胍(根据患者的体重指数及抵抗的严重程度决定)后再行 CC 促排卵【2】。二甲双胍具有降血糖降胰岛素作用,能减轻胰岛素对 LH 的刺激而降低 LH/FSH 比值,改善激素紊乱,促进卵泡的发育和排卵。主要用于治疗肥胖或胰岛素抵抗的 PCOS 患者。目前常用的口服剂量是 500 mg/tid,可根据血糖和胰岛素水平调整用药剂量,糖耐量异常和胰岛素抵抗改善后再进行促排卵治疗;

5. 特别注意连续使用克罗米芬 1 年以上有可能增加患者患卵巢恶性肿瘤的风险【3】;

6. 黄连素(Berberine,BBR)又名小檗碱, 是从植物中提取的异喹啉类生物碱,BBR 作用广泛,通过多种可能机制增加胰岛素敏感性而改善 IR,,降低血糖【4】, 可联合使用二甲双胍或单用三个月后对 PCOS 患者促排卵治疗效果好。

来曲唑 

来曲唑 (Letrozole,LE)

1. 作用机制:LE 是第三代高选择性芳香化酶抑制剂,为人工合成的苄三唑类衍生物,通过抑制芳香化酶,阻止雄激素向雌激素转化,能够大幅度降低机体雌激素 (E) 水平,从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用,刺激垂体卵泡刺激素 (FSH) 分泌增多,促进卵泡的发育和排卵。同时有助于雄激素在卵巢泡内聚集,增加卵泡对 FSH 敏感性,促进排卵。

2. 用法:自月经第 2~5 日开始使用 LE,起始剂量为 2.5 mg/d,连用 5 天;如卵巢无反应,第二周期逐渐增加剂量 (递增剂量 2.5 mg/d),最大剂量为 7.5 mg/d。除此之外 LE 可合并促性腺激素使用,增加卵巢对促性腺激素的敏感性,降低促性腺激素用量。

3. 适应证:(1) 主要用于 PCOS 患者,已有的研究结果表明,使用 LE 诱导排卵患者的活产率、排卵率和单卵泡发育率优于 CC,多胎妊娠率低于 CC,出生缺陷无统计学差异,因此 LE 有可能成为 PCOS 一线促排卵药物【5】;(2) 对其他无排卵性不孕症也有使用价值。

禁忌证:对本药过敏者、绝经前妇女、严重肝功能损害者、哺乳期女性和儿童禁用。副作用:恶心、头痛、骨痛、潮热和体重增加等。 

特别需要注意的事项:

1. 半衰期短,通过外周和中枢两方面发挥促排卵作用,无类似氯米酚的抗雌激素作用,促排卵效果好,对宫颈黏液、子宫内膜和性激素水平影响小。

可用于对氯米酚抵抗和多囊卵巢综合征患者的促排卵治疗,作为体外受精-胚胎移植的辅助用药, 可改善卵巢低反应患者的助孕结局,减少促性腺激素用量,降低治疗费用,亦可用于恶性肿瘤患者促排卵,对胎儿无明显致畸作用。可能成为新一代一线促排卵药物。

2. 它主要用于乳腺癌等雌激素依赖性恶性肿瘤的治疗,目前说明书还没有写上促排卵的适应证,请使用前建议与患者签字后使用。

3. 它绝大多数情况下仅仅诱发单卵泡发育。

4. 监测卵泡发育的时间为月经的第十天, 当优势卵泡最大径线 ≥ 14 mm 时,用尿 LH 板监测,最大卵泡发育直径为 18~21 mm 时,为注射 HCG 的合适时机,肌注 HCG 5000~10000IU,诱发排卵。肌注 HCG 24~36 小时指导同房或者行丈夫精子优化后人工授精。

溴隐亭

溴隐亭

是治疗泌乳素 (prolactin, PRL) 腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物,能够降低血 PRL 水平,从而解除高泌乳素血症 (HPRL) 对 GnRH 脉冲式分泌的抑制,恢复排卵。溴隐亭是大多数 PRL 腺瘤的首选治疗药物。

血 PRL 水平高于正常值建议口服溴隐亭,一般从小剂量开始使用,1.25 mg/bid 餐中进服,若连服 3d 无不适可增加剂量为 2.5 mg/bid,能够适应以后可加量至每日 3~4 次,根据血 PRL 下降情况调整最佳剂量。3 个月为 1 个疗程,PRL 水平正常后可停药。研究表明溴隐亭在妊娠期的使用无致畸作用,但一般建议一旦妊娠确立后应停止使用,所以服药期间应采取避孕措施。

注意事项:

不是所有检测泌乳素高就口服溴隐亭,因为泌乳素检测的时机和是否服用抗抑郁药、胃药及检测前晚是否性交、刺激乳头等有很大的关系【6】。而且就算泌乳素高,也不一定会影响排卵,因为泌乳素有大大分子泌乳素、大分子泌乳素、小分子泌乳素、结合型或游离型等,我们目前检测的试剂还无法将其完全分别开来。

检测泌乳素高时特别没有超过本单位两倍参考基础数值时,请大家不要轻易的下诊断,轻易的使用溴隐亭进行治疗,切记,只看化验单的医生就是一个庸医!

促性腺激素

促性腺激素 (gonadotropins, Gn)

1. 分类:天然促性腺激素包括人绝经期促性腺激素(hMG)、尿源性卵泡刺激素 (uFSH) 等。基因重组的促性腺激素包括 rFSH 等,rLH 基因重组的黄体生成素。

2. 适应证:

(1) 主要用于下丘脑 - 垂体中枢性排卵障碍患者;hMG 作为中枢性排卵障碍的首选用药;建议在诱导排卵前三个周期左右给予雌孕激素序贯治疗预处理。

(2) PCOS:Gn 作为 PCOS 二线促排卵药物,应用于 CC 抵抗的患者。

(3) 还应用于黄体功能不足;因排卵不良导致的不孕;其它不明原因不孕症。

(4) 卵巢功能不良者。

3. 作用机理【7】:

FSH:是由垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白激素,受下丘脑促性腺释放激素控制,卵泡刺激素促进卵泡颗粒层细胞增生分化合成并分泌雌激素,其功能为促进卵泡的发育。

LH 是由脑垂体前叶嗜碱性细胞分泌的,黄体生成素促进卵泡膜细胞增生分化合成并分泌雄激素,它作用于成熟的卵胞,能引起排卵并生成黄体。还可促进黄体、内荚膜和间质细胞分泌动情素。

hMG:是从绝经期妇女尿中提取 LH 与 FSH 的混合制剂。

4. 用法:

FSH 和 HMG 均可以与 CC 和 LE 联合使用,增加促排卵的效果,如行监测卵泡指导同房或者行 IUI,必须小剂量如 75IU 使用,以免导致多卵泡发育而至 OHSS 的发生。

垂体降调节后使用:主要适用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵母细胞胞质内单精子注射(ICSI)及第三代试管婴儿的患者:

(1)年轻(12IU/l,双侧 AFC
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