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认识限制形心肌病

在2015年中国心脏大会上，北京协和医院朱文玲教授做了题为“限制型心肌病”的精彩报告，对限制型心肌病的定义、分型、发病机制及治疗策略进行了详细介绍。

一、限制型心肌病的定义

限制型心肌病的定义是心室充盈限制，双心室舒张期内径减小伴收缩功能正常或接近正常，此类疾病多为特发性或伴有其他疾病，如淀粉样变、心内膜心肌病。纳入1000余例心肌病患者的临床研究发现，限制型心肌病发病率在约为2.2%，其中HIV感染者的死亡率最高。

该病通常分为心肌浸润型（特发性、家族性心肌病）、浸润型（淀粉样变、结节病）、Storage Disease（血色病、Fabry病及糖原累积病）与心内膜心肌病（心内膜心肌纤维化、高嗜酸细胞综合征、类癌心脏病、放射性心肌病及药物性心肌病[蒽环类毒性作用]）。

二、发病机制及临床表现

限制型心肌病左/右室功能受损，使得双室充盈压明显升高，进而引起左心衰、肺动脉高压及右心衰，出现双房增大、房性心律失常，易发血栓及栓塞并发症。因此，患者多表现出心衰症状，如心悸、气短、呼吸困难、活动耐力差，出现Kussmaul征、肺罗音、房室瓣关闭不全及水肿、腹水；超声检查提示左室肥厚、心房扩大，左室腔小或正常大小、收缩功能正常与心包积液。

此外，缩窄性心包炎患者CT/MRI检查提示心包增厚，胸部X线提示心包钙化，ECHO提示典型征象；限制型心肌病患者心电图出现心房纤颤，ECHO提示双房增大，心肌浸润室壁增厚僵硬，心肌特殊回声，组织多普勒检查发现限制性左室舒张功能受损（e/a＞1），等容舒张期（IVRT）缩短，BNP升高是缩窄性心包炎的5倍。

特发性限制型心肌病病因不明，治疗比较困难，主要治疗液体潴留，支持治疗改善症状和改善生活治疗，继发性限制型心肌病病因治疗：血色病的去铁治疗，Fabry病的酶替代治疗。

三、心脏淀粉样变

心脏淀粉样变是一种常见的全身性继发性限制型心肌病，由不可溶性淀粉样蛋白沉积于组织中细胞间所致。原发性淀粉样变来源于浆细胞的单克隆免疫球蛋白轻链（称为AL淀粉样物质），常伴为多发性骨髓瘤，50%有心脏受累；继发性淀粉样变由非免疫性球蛋白（AA）沉积所致，见于各种慢性炎症性疾病，不足10%患者心脏受累。男性患者多于女性，且多发于30岁以后。临床表现多为限制型心肌病（最常见）、充血性心力衰竭、体位性低血压（10%）、心律失常（50%~85%）、心绞痛、瓣膜病及多发性骨髓瘤（12%~15%）。

实验室检查 血检提示血清M蛋白，尿液中轻链（κ/λ）增高，即可诊断为AL型，若无M蛋白则无法诊断。心电图检查提示明显低电压、胸前导联R波递增不良。病理检查（心内膜心肌活检、腹壁脂肪、齿龈、直肠、肾、骨髓）刚果红染色阳性。

淀粉样变可分为：①免疫球蛋白轻链型（AL），原发性，心脏受累最多；②继发性，非免疫球蛋白（AA蛋白）淀粉样物质沉积，心脏受累少见；③遗传性，淀粉样物质为突变的甲状腺素转运蛋白（TTR），第2大类型心脏淀粉样变，常染色体显性遗传病，累及心脏、肾、神经，40岁以后发病；④老年系统性淀粉样变（SSA），淀粉样物质为野生型TTR，多见于80岁以上人群，主要累及心房，病程良性；⑤血透相关性淀粉样变，β2微球蛋白在关节和骨骼异常沉积，少数累计心脏。

淀粉样变治疗常包括马法兰 地塞米松、沙利度胺 地塞米松或 环磷酰胺或自体干细胞移植，还需加以心脏症状的对症治疗，不使用地高辛。

四、血色病（血色沉着病）

血色病是由过多铁质沉着在脏器组织而引起不同程度的基质细胞破坏、纤维组织增生及脏器功能障碍的疾病。该病分为特发性和继发性，前者为先天性代谢障碍导致体内铁过度蓄积，为常染色体隐性遗传，某些等位基因突变在北欧血统中常见；后者常由大量输血、长期内服铁剂、慢性酒癖并摄入含铁饮食或某些血液病所致。40~60岁人群多见，20岁前发病者罕见，男性多发。

患者常表现出全身皮肤色素沉着、糖尿病及肝硬变。心脏受累临床表现包括心律失常（室上性心律失常多见，房室传导阻滞和室性快速型心律失常少见）、及心力衰竭（限制型心肌病、扩张性心肌病，对放血疗法以外的一般治疗措施反应差）。

实验室检查 血清转铁蛋白饱和度有助于该病的筛查，血清铁常高达200 ug/dl以上，转铁蛋白饱和度＞60%即可确诊（转铁蛋白饱和度=血清铁/总铁结合力，正常范围：20%~55%）。肝脏和心脏MRI可提示铁负荷过度，心内膜心肌活检有助于明确诊断，治疗方法常为反复静脉放血。

五、嗜酸细胞增多症与心内膜心肌病

嗜酸细胞增多症（HES）定义为外周血嗜酸细胞绝对值＞1.5x109/L，持续6个月以上，伴有器官或组织受到侵犯。该病分为继发性和特发性嗜酸细胞增多症，继发性疾病包括变态反应性疾病（过敏性哮喘及过敏性皮炎）、免疫性疾病、肿瘤性疾病与寄生虫病，原发性疾病包括急性白血病、慢性嗜酸细胞白血病、MDS、基因异常及特发性嗜酸细胞增多症。

HES常见临床表现包括皮疹、呼吸系统（咳嗽、气短、肺部浸润性病变）、消化道（消化道出血、梗阻、活检证实嗜酸细胞浸润）、神经系统（累及中枢神经系统和外周神经系统）及网状内皮系统和全身症状（发热、消瘦、乏力、淋巴结及肝脾肿大）。

心内膜心肌病患者死亡率较高，死亡原因多为累及心肌、心内膜、瓣膜、冠状动脉及小动脉，患者多表现为心衰、心律失常及多发性动脉静脉血栓，少数AMI起病。心脏病理改变分为3期：急性炎症浸润期（5~6个月）、血栓形成期（10个月）及纤维化期（24个月左右），患者心尖闭锁、心室充盈压升高，出现右心衰竭、水肿及腹水。发病机制为嗜酸性粒细胞增多症参与了心肌病的发生，直接浸润组织或释放毒性因子。Loffler心肌炎患者外周血中见到脱颗粒嗜酸细胞，其颗粒含有心脏毒性物质，导致EMD坏死。一旦嗜酸细胞增多消失，就会进入血栓栓塞和纤维化阶段。

心内膜心肌病常使用激素和细胞毒药物治疗，如羟基脲，难治性患者也可使用干扰素进行辅助治疗，采用利尿剂、神经内分泌抑制剂治疗心衰症状，注意抗凝治疗；纤维化严重者手术切除心内膜，瓣膜受损者行换瓣或瓣膜修补术。

我们对心肌病病因的认识还比较少，大多数心肌病是特发性的，而且治疗存在很大挑战。目前我们多从遗传和干细胞方面探索病因、自然病程以及有潜力的治疗方法。