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治愈慢性丙型肝炎患者的新希望--口服直接抗病毒药物治疗

丙型肝炎病毒感染慢性化率高，抗病毒治疗是阻止慢性丙型肝炎进展为终末期肝病的重要手段。丙型肝炎抗病毒治疗先后经历了干扰素单药治疗、普通干扰素与利巴韦林联合治疗以及聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗的时代。虽然聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍然是我国目前治疗HCV的标准方案，然而仍有相当一部分患者不能治愈或无法耐受该治疗方案。2011年以来针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的小分子化合物迅速发展，目前正进入直接抗病毒药物（DAAs）治疗的新时代。在临床研究中已展现出诱人的前景:DAAs不仅能明显提高抗病毒的疗效，治愈率高，且副作用小，耐药率低，疗程短，未来丙型肝炎抗病毒治疗将以联合治疗为主。 抗HCV的直接抗病毒药物主要包括非结构蛋白NS 3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B核苷与非核苷聚合酶抑制剂。目前获批上市的NS3/4A蛋白酶抑制剂有第一代蛋白酶抑制剂Telaprevir（特拉匹韦）和Boceprevir(博赛匹韦)，以及第二代蛋白酶抑制剂Simeprevir、Asunaprevir、Paritaprevir、Grazoprevir。 第一代蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir，最初用于联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林抗HCV病毒基因1型治疗。然而联合Telaprevir或Boceprevir治疗后其副作用更加常见和严重；其耐药及与某些药物具有相互作用，限制了第一代蛋白酶抑制剂的使用。第二代蛋白酶抑制剂最初也是用于联合聚乙二醇干扰素及利巴韦林抗HCV 病毒基因1型治疗，后来发现第二代蛋白酶抑制剂也可用于2、4、5、6基因型的治疗。与第一代蛋白酶抑制剂相比，第二代蛋白酶抑制剂使用更加方便，且药物毒性以及与其它药物相互作用的可能性小。 NS5A抑制剂具有很强的抗病毒作用，且副作用很小，没有明显的和已知药物的相互作用。目前已经上市的NS5A抑制剂主要有Daclatasvir、Ledipasvir等。 NS5B抑制剂目前主要有两种：一种是核苷（酸）抑制剂Sofosbuvir（索菲布韦）；另一种是非核苷抑制剂Dasabuvir。NS5B抑制剂具有泛基因型活性，而且毒性和药物相互作用很小。Sofosbuvir是美国吉利德（Gilead）公司第一个被FDA批准，于2013年12月6日上市，是首个用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。 无干扰素、直接作用抗病毒药物联合治疗方案的问世为丙型肝炎患者带来了福音和新的希望，丙型肝炎已被认为是一种可以治愈的疾病。多种直接抗病毒药物的不同联合方案已进入临床。 Harvoni（吉利德公司）是Ledipasvir和Sofosbuvir的合剂，2014年10月10日被美国FDA批准用治疗GT1型HCV患者，是第一个被批准用于治疗基因1型HCV患者且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案，2015年11月Harvoni获FDA批准扩大适应症，用于基因4、5、6型HCV和HIV合并感染患者。 Daclatasvir和Sofosbuvir联合方案（欧盟组合），2014年获得欧洲药管局(EMEA)批准上市，对特别难治疗的丙肝有良好疗效。2015年7月，美国 FDA 批准Daclatasvir与Sofosbuvir合并用于治疗HCV基因3 型感染。2015年8月，加拿大卫生部宣布批准Daclatasvir与Sofosbuvir联合使用，用于失代偿期肝硬化、肝移植术后和HCV/HIV-1合并感染患者的HCV感染。 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和dasabuvir联合方案（Viekira Pak），2014年12月艾伯维（AbbVie）公司获FDA批准用于HCV成人患者，由翁比他韦、帕利瑞韦和利托那韦的ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir（每日一次）和达萨布韦dasabuvir（每日两次）组成。Viekira Pak仅推荐用于基因1型HCV感染者的治疗。Viekira Pak组合装中的药物都要在肝脏经过药物代谢酶的作用下代谢并排出体外，不建议失代偿性肝硬化患者使用Viekira Pak治疗。 2015年7月FDA批准艾伯维（AbbVie）公司Technivie（ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir）联合利巴韦林用于无肝硬化的基因4型的成年HCV患者的治疗。Technivie联合RBV治疗12周，SVR 12达100%。Technivie也不推荐用于中度肝功能损害的患者。 2016年1月28日第二代蛋白酶抑制剂Grazoprevir与NS5A抑制剂Elbasvir的组合制剂Zepatier（默沙东公司）被美国FDA批准用于治疗慢性丙型肝炎基因1型和4型患者。采用Zepatier联合或不联合RVB治疗12-16周，基因1型患者SVR 12达94%-97%，基因4型患者SVR 12高达97%-100%。但Zepatier不适用于肝功能为Child-Pugh B和C的患者。 吉利德公司的最新丙肝药物索非布韦+维帕他韦(Sofosbuvir+Velpatasvir) 预计将于2016年6月获得FDA批准。这一联合方案可治愈基因1型到6型的所有丙肝患者。 丙型肝炎的治疗正在发生一场革命，对于一些难治的特殊人群，包括PEG-IFN/RBV治疗失败、无应答、合并感染HIV或HBV、基因3型HCV、不能耐受干扰素或有干扰素禁忌、肝硬化、移植等患者的治疗问题，已经解决或接近解决。