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CKD与儿童生长发育的密切联系

儿童CKD生长障碍可能与宫内生长受限、遗传因素、早产和营养不良有关。除此之外，矿物质和骨异常、代谢性酸中毒、贫血及GH-IGF轴紊乱也是其重要的影响因素。

CKD是一种GH不敏感的状态，其特征是功能性IGF-I缺乏，减少生长激素受体(GH-R)在肝脏等靶器官的表达。具体机制包括：通过Janus激酶(JAK)信号转导干扰GH-R信号，炎症诱导的细胞因子信号抑制因子(SOCS)引起的转录激活因子(JAK2-STAT5)，以及IGF结合蛋白(IGFBP)过量导致IGF结合能力增加。同时由于尿毒症相关抑制因子，如血管紧张素(Ang-II)和类固醇治疗，促性腺激素释放激素(GnRH)释放减少，进而使循环中具有生物活性的黄体生成素(LH)水平下降，从而导致性腺功能减退，青春期生长速率减慢

GH分泌和代谢：CKD患者空腹GH浓度正常甚至升高，这是由于肾脏清除率降低导致GH血浆半衰期延长，而内源性GH分泌正常甚至轻度升高。 GH-R和GH信号通路：CKD导致GH诱导的肝脏和生长板软骨IGF-I合成受损，其原因可能是GH-R表达降低，也可能是受体后信号转导缺陷[5]。在GH与其受体结合后，JAK-STAT级联被激活，随后IGF-I合成和SOCS蛋白的转录激活。在CKD状态下，GH诱导的IGF-I转录激活与SOCS之间的平衡向SOCS过度刺激转变，这可能是慢性炎症导致CKD患者GH不敏感的原因之一。 IGFBP：GH-R的改变和GH信号对IGF-I的不敏感也可能导致CKD儿童生长障碍。在CKD 1-4期的患者中，循环IGF-I和IGF-II通常在正常范围内，而在CKD 5D期患者中，IGF-I轻度降低，IGF-II轻度升高。有报道显示，在晚期CKD患者中，躯体化蛋白生物利用度降低，这被认为与特异性高亲和力IGFBP的积累有关[6]。由于这些蛋白通常在肾脏清除，因此表现出IGF信号受损。

CKD-MBD是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现： 1）钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、成纤维细胞生长因子23(FGF23)或维生素D代谢异常； 2）骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常； 3）血管或其他软组织钙化[3]。 PTH是一种促合成代谢的激素，能刺激生长板软骨细胞的有丝分裂，上调维生素D受体表达。相关研究显示： 1）间断使用PTH可刺激正常大鼠和尿毒症大鼠骨骼生长； 2）严重继发性甲状旁腺功能亢进时，过高的PTH导致生长板结构破坏，长骨干骺端骨折和骨骺错位，从而出现生长障碍[4]； 3）PTH水平正常或轻度升高的CKD透析儿童具有正常生长的潜力，而PTH水平显著升高的患者生长障碍的风险增加； 4）在继发性甲状旁腺功能亢进的儿童中，使用活性维生素D的研究表明，儿童CKD患者纵向生长无明显改善

CKD导致儿童生长发育障碍的原因较为复杂，其中GH-IGF轴异常是CKD患儿生长发育障碍的主要机制。在CKD晚期，机体出现多种生理机能和代谢紊乱，同时伴有并发症的发生，这些因素共同导致CKD-MBD。因此，早期的预防和及时干预对CKD儿童的预后至关重要，其中rhGH治疗CKD儿童生长障碍的有效性和安全性已经得到越来越多的证实和认可。